這是一項持續(xù)收集非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者綜合基因組數(shù)據(jù)和臨床數(shù)據(jù)的大型研究項目，從診斷到治療全面揭

朋友們，就是說，太豪華了！

今日，《自然》雜志及旗下《自然·醫(yī)學(xué)》雜志刊發(fā)了一系列TRACERx計劃新結(jié)果，這是一項持續(xù)收集非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者綜合基因組數(shù)據(jù)和臨床數(shù)據(jù)的大型研究項目，從診斷到治療全面揭秘NSCLC，對NSCLC的自然史提供了最全面的描述。共計7篇論文包括肺癌如何進(jìn)化、擴(kuò)散、對治療耐藥、預(yù)測預(yù)后等等主題，實在是非常精彩。

(資料圖)

一口氣都講完太為難奇點糕啦，我們今天先快速給大家濃縮一下其中的精華，特別有趣的研究還會在未來的幾天詳細(xì)解讀！其中一篇位于今天的三條，不要忘記去看哦。

先來說說什么是TRACERx。

9年、14萬英鎊、19個位于英國的中心、250名研究人員、800余名NSCLC患者——這是英國癌癥研究中心（CANCER RESEARCH UK）給出的一組與TRACERx有關(guān)的數(shù)字。TRACERx成立于2014年，整合多種技術(shù)，分析腫瘤DNA的縱向演變，這包括從血液中檢測這些變化、表征腫瘤免疫和組織微環(huán)境、破譯癌癥進(jìn)化模式和機(jī)制等等，并嘗試從中找到治療癌癥的新方法。

肺癌的演變

這項研究[1]分析了來自421例NSCLC患者的1644個腫瘤樣本，試圖找到不同亞克隆的驅(qū)動優(yōu)勢和與臨床結(jié)局之間的關(guān)系。

研究者發(fā)現(xiàn)在肺腺癌中，40個常見癌基因中的22個有顯著的選擇優(yōu)勢，包括經(jīng)典癌相關(guān)基因TP53和KRAS。有趣的是，在8%有吸煙史的患者中，卻不存在煙草相關(guān)突變，而且與不吸煙的患者樣本相比，它們EGFR、ROS1、ALK、MET等突變檢出率也很相似，這說明它們具有相似的病因和發(fā)病機(jī)制。

亞克隆擴(kuò)增與選擇優(yōu)勢有關(guān)，在腫瘤發(fā)育較晚時間點出現(xiàn)亞克隆擴(kuò)增的患者無病生存期明顯縮短。

19%的腫瘤中存在全基因組倍增（WGD）事件，10%腫瘤同時存在多個WGD，WGD與較短的無病生存期有關(guān)。

肺癌轉(zhuǎn)移的進(jìn)化

轉(zhuǎn)移是大多數(shù)癌癥相關(guān)死亡的原因。這項研究[2]分析了126例發(fā)生轉(zhuǎn)移的NSCLC患者樣本，并與144例肺轉(zhuǎn)移樣本進(jìn)行了對比。

分析結(jié)果顯示，25%的病例中轉(zhuǎn)移灶分化處于較早階段，而且診斷時正在吸煙的患者早期分化更為豐富。值得關(guān)注的是，對原發(fā)瘤的單一區(qū)域采樣導(dǎo)致有多達(dá)83%的晚期分化病例被錯誤分類為早期，這突出了多點取樣的重要性。在32%的病例中發(fā)現(xiàn)了與胸外復(fù)發(fā)相關(guān)的多克隆傳播。原發(fā)淋巴結(jié)疾病導(dǎo)致的轉(zhuǎn)移占比不到20%。導(dǎo)致轉(zhuǎn)移的亞克隆在原發(fā)瘤內(nèi)出現(xiàn)擴(kuò)增，可能是正向選擇的結(jié)果。

這項研究強(qiáng)調(diào)了在原發(fā)瘤中亞克隆對轉(zhuǎn)移的作用、對轉(zhuǎn)移區(qū)域的影響、當(dāng)前篩查方法的局限性。

#以上兩篇文章的通訊作者都是PM2.5致癌這篇論文的通訊，想問問大佬兩周發(fā)3篇nature是啥感覺……

#其實他們還發(fā)了一篇nature medicine下面講

原發(fā)瘤和轉(zhuǎn)移瘤的基因組與轉(zhuǎn)錄組進(jìn)化

這項研究[3]通過全外顯子組和RNA測序技術(shù)研究了354個NSCLC腫瘤樣本的瘤內(nèi)轉(zhuǎn)錄多樣性。

對代表原發(fā)瘤和轉(zhuǎn)移瘤的947個區(qū)域和96個鄰近正常組織樣本的分析結(jié)果顯示，轉(zhuǎn)錄組是腫瘤表型變異的主要原因。分析中頻繁觀察到拷貝數(shù)依賴性等位基因特異表達(dá)，這與表觀遺傳變異有關(guān)。

研究者還結(jié)合多種機(jī)器學(xué)習(xí)方法，將轉(zhuǎn)移潛力與原發(fā)瘤內(nèi)突變的進(jìn)化背景進(jìn)行練習(xí)。這些分析強(qiáng)調(diào)了腫瘤異質(zhì)性、進(jìn)化和轉(zhuǎn)移背后的基因機(jī)制。

內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒是免疫治療的新靶點

此前多項研究發(fā)現(xiàn)，三級淋巴結(jié)構(gòu)（TLS）與患者對免疫治療的反應(yīng)有關(guān)。這項研究[4]分析了TRACERx隊列和其他隊列中患者的肺部駐留B細(xì)胞反應(yīng)，并在肺腺癌免疫原性小鼠中進(jìn)行了實驗。

研究發(fā)現(xiàn)，任何小鼠肺腺癌都會引起局部生發(fā)中心反應(yīng)和抗腫瘤抗體，并鑒定到內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒（ERV）包膜糖蛋白是抗體的主要靶標(biāo)，這依賴于CXCL13依賴性TLS。這種反應(yīng)能被免疫治療放大，并與KRAS抑制形成協(xié)同效應(yīng)。

ERV反應(yīng)性抗體能夠發(fā)揮抗腫瘤活性，延長荷瘤小鼠生存期，而且人類患者中ERV的表達(dá)也能預(yù)測免疫治療預(yù)后。

通過ctDNA基于微小殘留病預(yù)測術(shù)后復(fù)發(fā)

這篇論文……不知怎么回事還沒上線！不過我們還是可以先看看之前在AACR上已經(jīng)披露的一些相關(guān)數(shù)據(jù)[5]。

研究者們通過一種名為a tumor-informed personalized cell-free DNA enrichment approach的方法，富集循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）并進(jìn)行微小殘留?。∕RD）檢測，靈敏性和特異性令人驚嘆，可檢測低至總DNA 0.003%的變異。

在復(fù)發(fā)的45名患者中，有37名檢測到ctDNA，而隨訪期間發(fā)生第二原發(fā)癌的10名患者均未檢測到ctDNA，說明特異性還是不錯的。

至于新論文里有什么新內(nèi)容，《自然》你倒是趕緊把論文上線啊?。?/p>

癌癥相關(guān)惡病質(zhì)的管理

癌癥相關(guān)惡病質(zhì)（CAC）是癌癥患者死亡的重要原因，這項研究[6]分析了CAC與生存之間的關(guān)系，并挖掘了與CAC發(fā)展有關(guān)的潛在生物過程。

對651名患者使用計算機(jī)斷層掃描進(jìn)行的身體成分分析顯示，在診斷時骨骼肌或脂肪分布最少的20%患者，生存期明顯縮短。這個發(fā)現(xiàn)在另外的隊列中也得到了驗證。

研究者發(fā)現(xiàn)，出現(xiàn)CAC的患者具有特定的腫瘤基因組和轉(zhuǎn)錄組，包括炎癥信號和上皮–間充質(zhì)轉(zhuǎn)換途徑的富集，以及MAGEA6、ADAMTS3等基因的上調(diào)。

進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，生長分化因子（GDF15）與體重、骨骼肌和脂肪組織減輕之間存在顯著關(guān)聯(lián)，或許能夠成為CAC管理的靶點。

肺腺癌形態(tài)學(xué)的進(jìn)化特征

肺腺癌有多種組織學(xué)形態(tài)，但對形態(tài)如何反映腫瘤的進(jìn)化和疾病進(jìn)展我們還知之甚少。

這項研究[7]匹配了原發(fā)瘤、配對轉(zhuǎn)移樣本的外顯子組和DNA測序及組織病理學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)高級別腫瘤表現(xiàn)出較高的增殖和較低的克隆多樣性。不同組織學(xué)特征的腫瘤可見不同的基因頻率，表明存在不同的進(jìn)化軌跡。研究還發(fā)現(xiàn)不同形態(tài)與復(fù)發(fā)位置存在關(guān)聯(lián)。

隨著這些發(fā)現(xiàn)的公布，TRACERx的第一階段目標(biāo)基本完成，接下來，研究者們即將開展名為TRACERx EVO的下一階段計劃，將在TRACERx發(fā)現(xiàn)的基礎(chǔ)上繼續(xù)深入挖掘肺癌背后的故事，為臨床診療帶來新變革。

參考資料：

[1]Frankell, A.M., Dietzen, M., Al Bakir, M. et al. The evolution of lung cancer and impact of subclonal selection in TRACERx. Nature (2023). https://doi.org/10.1038/s41586-023-05783-5

[2]Al Bakir, M., Huebner, A., Martínez-Ruiz, C. et al. The evolution of non-small cell lung cancer metastases in TRACERx. Nature (2023). https://doi.org/10.1038/s41586-023-05729-x

[3]Martínez-Ruiz, C., Black, J.R.M., Puttick, C.?et al.?Genomic–transcriptomic evolution in lung cancer and metastasis.?Nature?(2023). https://doi.org/10.1038/s41586-023-05706-4

[4]Ng, K.W., Boumelha, J., Enfield, K.S.S.?et al.?Antibodies against endogenous retroviruses promote lung cancer immunotherapy.?Nature?(2023). https://doi.org/10.1038/s41586-023-05771-9

[5]Abbosh C, Frankell A, Garnett A, et al.?Phylogenetic tracking and minimal residual disease detection using ctDNA in early-stage NSCLC: A lung TRACERx study. AACR Virtual Meeting; April 27-28, 2020. Abstract CT023.

[6]Al-Sawaf, O., Weiss, J., Skrzypski, M.?et al.?Body composition and lung cancer-associated cachexia in TRACERx.?Nat Med?(2023). https://doi.org/10.1038/s41591-023-02232-8

[7]Karasaki, T., Moore, D.A., Veeriah, S.?et al.?Evolutionary characterization of lung adenocarcinoma morphology in TRACERx.?Nat Med?(2023). https://doi.org/10.1038/s41591-023-02230-w

來自：奇點網(wǎng)